Hur epigenetiken förändrar vårt liv

Varje människa föds med sin egen unika genuppsättning som de ärvt från sina föräldrar. Ett undantag är enäggstvillingar som båda föds med identiska DNA-sekvenser. Med åren skiljer sig ändå tvillingarna åt allt mer i utseende och sjukdomsutveckling. Varför? Svaret på frågan leder forskarna vidare i sökandet efter de stora folksjukdomarnas uppkomst och möjlighet till bot.

Medfödda kromosomförändringar och andra mutationer på DNA-sekvensen kan orsaka många sjukdomstillstånd, exempelvis cancer. Men frågan om varför en tvilling får cancer och den andra inte, kan inte förklaras med nedärvda olikheter i DNA. Det måste finnas något annat som påverkar hur den ursprungliga genkoden i DNA-sekvensen läses av, vilket budskap som skickas vidare ut i cellen. Detta något kallas epigenitik.

– Med epigenetik menar vi numera varaktiga förändringar i genuttryck som inte orsakas av förändringar i DNA-sekvensen, säger Mattias Höglund, professor i onkologi vid Lunds universitet.

Från befruktat ägg till utvecklad individ

Begreppet epigenetik myntades 1942 av engelsmannen Conrad Waddington och med det avsåg han den då oförklarade processen från befruktat ägg till en fullt utvecklad individ. Mysteriet med att samma DNA kan leda till olika genuttryck, olika vävnader och organ.

– Den befruktade cellen är helt odifferentierad och dess DNA måste vid celldelning ge upphov till olika celltyper. Och det som manifesterar detta är epigenetiken, säger Mattias Höglund.

”Kroppen svarar på den miljö vi lever i och epigenetiska förändringar uppstår.”

För drygt trettio år sedan upptäckte forskarna att det fanns ett samband mellan så kallad DNA-metylering och genuttryck. Efter att man ärvt DNA och det befruktade ägget börjar dela sig, så hakas små metylgrupper på vårt DNA. Den processen är som att sätta knappnålar med stora huvuden i en DNA-sträng. Genom att nålen sätts på ett visst ställe, vid en viss gen, ”avaktiveras” genen. Genen blir inte längre uttryckt, det vill säga den delen av DNA:t kan inte läsas av och informationen förs inte vidare i cellen.

Påverkan under hela vårt liv

Först för cirka 10 år sedan utvecklades molekylära tekniker där man en och samma gång kunde studera alla DNA positioner som kan vara metylerade. Det var då man såg hur mycket som förändrades på ”ytan” av DNA:t. Man började jämföra unga och äldre individer och det är här enäggstvillingarna kommer in. Genom att studera hur tvillingars DNA förändrades under lång tid såg man att de från att ha haft identiska metyleringsmönster vid 3 års ålder, fick allt mer olika mönster ju äldre de blev.

– På så sätt upptäckte man att det sker epigenetiska förändringar under en människas livstid. De här systemen börjar krackelera när vi blir äldre och det är det som gör att vi får en hel del sjukdomar, exempelvis åldersdiabetes, berättar Mattias Höglund.

Vad man också upptäckt är att kroppen även svarar på den miljö vi lever i – att epigenetiska förändringar uppstår till följd av miljö- och livsstilsfaktorer som verkar under lång tid.

– Man kan säga att cellsystemen ställer in sig. En person som exempelvis ätit vegetariskt under lång tid får ett annat enzymsystem i sina tarmar än den som äter kött. Det är därför – och inte på grund av någon ärftlig faktor – som vegetarianen mår dåligt om den skulle äta kött igen, berättar Mattias Höglund.

Rökare, eller de som är utsatta för miljöföroreningar, får motsvarande förändringar i cellsystemet. De senaste tio årens forskning har visat att förändringar av det epigenetiska mönstret kan spela en roll i uppkomsten av exempelvis cancer och typ 2 diabetes.

Cancerdiagnos och prognos

Epigenetiska förändringar, till exempel mängden och lokaliseringen av metylgrupper längs DNA sekvensen, kan både vara orsak till och ett symtom på olika cancersjukdomar.

– Idag vet vi att förutom kromosomförändringar så har man även epigenetiska förändringar i tumörer som skiljer dem från normala vävnader, säger Mattias Höglund.

Detta öppnar för att den epigenetiska informationen kan användas diagnostiskt. Mattias Höglund och hans medarbetare har lagt upp ett klassificeringssystem för blåscancer utifrån information om genmutationer och om förändringar i genuttryck samt i såväl genom som epigenom.

– Två tumörer som ser likadana ut på genuttrycksnivån kanske ändå utvecklas olika. Det kan då bero på att de ser lite olika ut på den epigenetiska nivån, säger Mattias Höglund.

Målet med klassificeringen är att dela upp blåscancern i olika molekylära undergrupper och på så sätt optimera diagnostisering och behandling. Mattias Höglund är dock tveksam till om den epigenetiska forskningen som rör DNA-metylering kan komma att leda till bättre mediciner i framtiden.

– Oftast är det så många delar i genomet som är metylerat, somliga gener ska vara på andra ska vara av, och sjukdomar orsakas oftast av bara begränsat antal gener där metyleringen gått fel. Därför kan vi inte gå in med en medicin som påverkar all metylering på en gång, säger Mattias Höglund.

Behandling och mediciner

Charlotte Ling, som forskar på DNA metyleringens roll vid typ 2-diabetes vid Lunds universitets Diabetescentrum håller med om att det inte är bra med mediciner som påverkar enzymaktiviteten mer allmänt.

– Det finns ännu inga mediciner som verkar på specifika metyleringar, säger Charlotte Ling, men det finns forskare som jobbar på en ny teknik för att vi ska kunna gå in och ändra metyleringen i specifika genområden.

Charlotte Ling har kontakt med en forskare som håller på att utveckla en teknologi där man kopplar specifika enzym till korta DNA-sekvenser. Charlotte Ling tror att denna teknik snart ska kunna användas för att föra in enzymer som påverkar den epigenetiska regleringen av typ 2-diabetes i cellerna.

– Jag har jobbat med diabetesforskning i över 10 år och det har gått extremt snabbt framåt. Vi kanske inte har de här medicinerna inom 2 år, men att vi kanske har dem inom 5-7 år. Vi får inte se det som en omöjlighet, säger Charlotte Ling.

Text: Pia Romare

Publiserad: 2014

Fakta

Epigenom

Epigenomet utgörs av alla de kemiska molekyler som har kopplats på allt vårt DNA (vårt genom) i syfte att reglera aktiviteten, genuttrycket, hos alla gener i genomet.

Bilden visar...

Bilden visar resultatet från en analys av metyleringen för 150 tumörer. Var kolumn representerar en tumör och var rad en plats på genomet som kan metyleras. Färgkodningen motsvarar olika typer av cancerceller med olika metyleringsmönster.